В ходе выполнения работ по третьему этапу проекта в 2019 году получены следующие научные результаты:
- На основании анализа динамических моделей исследованы естественные механические передаточные функции вестибулярных сенсоров, определяющие прохождение сигналов от отолитовых органов и полукружных каналов в вестибулярном лабиринте. Получены формулы и проведен анализ параметрической зависимости для передаточной функции (ПФ) от механического стимула вращательного ускорения до ответа первичного афферентного нейрона, от линейного ускорения к частоте импульсации первичных афферентных нервов. Полученные выражения для передаточных функций представляют собой классическую модель динамики конечного вестибулярного органа (полукружного канала или отолитового органа) с экспериментальными данными, что позволяет использовать их для определения аналитических выражений для естественных передаточных функций вестибулярных функций: динамическая острота зрения (ДОЗ), восприятие движения, вестибуло-окулярный рефлекс (ВОР) и вестибуло-спинальный рефлекс (ВСР).
- Проведено исследование искусственной передаточной функции вестибулярного импланта в линейном приближении между измеренной скоростью рыскания или наклона головы и электрической стимуляцией, осуществляемой с помощью электродов, имплантированных вблизи боковых, задних или верхних ампулярных нервов (соответственно, LAN, PAN и SAN). Показано, что передаточная функция импланта зависит не только от угла наклона линейной передаточной функции, но и от параметров, формирующих выходной сигнал.
- Разработаны модели и получены формулы, определяющие параметрическую зависимость 3D-передаточных функций вестибулярного импланта между органами чувств в вестибулярном лабиринте человека и вестибуло-окулярным рефлексом, вестибуло-спинальным рефлексом, ДОЗ и восприятием движения.
Сигнальный путь ВОР проходит следующие основные этапы: 1) преобразование механического сигнала в электрический (импульсация вестибулярных афферентов) в вестибулярном органе; 2) электрический сигнал поступает в центральную нервную систему (ЦНС); 3) электрический сигнал из ЦНС преобразуется в механическое движение (возбуждение окуломоторных мышц). В виду сложности описания любых преобразований сигналов в ЦНС, последняя представлена моделью черного ящика.
Для оценки ВСР существует целый ряд подходов, отличающихся друг от друга кардинально. Мы использовали метод стабилометрии (отслеживание движения центра тяжести), так как он наиболее близко отражает ВСР по определению и относительно прост в реализации. Для определения ПФ ВСР производилась неинвазивная гальваническая стимуляция вестибулярных органов здоровых добровольцев в небольшом диапазоне частот и определение ряда параметров, отражающих динамику центра тяжести.
Результаты анализа на основе теста Краскала-Уоллиса (chi-squared = 0.04, df = 2, p-value = 0.98) показывают, что динамическая острота зрения не зависит от скорости ходьбы по беговой дорожке.
Вестибуло-окулярный рефлекс служит основной системой контроля стабилизации взгляда – ДОЗ во время движений головы на частоте 2 Гц или выше, управляя сокращениями внешних глазных мышц, чтобы глаза фиксировались на зрительной цели.
Для оценки функции ВОР косвенно через стабильность взгляда был разработан динамический тест остроты зрения. Тест ДОЗ служит подходящим критерием оценки эффективности вестибулярной реабилитации при функциональной компенсации, а также рекомендован для скрининга вестибулярных нарушений. Традиционные протоколы испытаний ДОЗ сосредоточены на оценке горизонтальных и / или вертикальных полукружных каналов, в которых движения головы могут индуцироваться активно или пассивно. Острота зрения измеряется с помощью оптотипов, представленных на экране компьютера (компьютеризированный ДОЗ) или с помощью офтальмологических таблиц (клинический ДОЗ). Проведено исследование ДОЗ у группы из 64 здоровых людей с использованием беговой дорожки на скоростях 2, 4 и 6 км/ч. Для исследования паттернов движения головы во время теста использовалась система motion capture VICON.
Для определения ПФ восприятия движения предложена модель отолитового сенсора с запаздыванием, которая связывает удельную силу, приложенную к отолитовой мембране, с частотой импульсации нейронов. Для улучшения прогнозирования восприятия фильтр Винера-Хопфа был подключен к выходам механо-электрического преобразователя, который выступает в качестве оптимального процессора информации.
- Проведено тестирование 3D-передаточной функции в зависимости от формы, амплитуды, частоты и фазы стимулирующего импульса и расположения электродов для получения рефлексов ВОР, ВСР, перцепции и ДОЗ.
С целью оптимизации передаточных функций ВОР, ВСР, ДОЗ на имплантированных пациентах разработаны и предложены методики тестирования.
Исследованы аналитические выражения, описывающие передаточные функции вестибулярных функций (ВОР и восприятие движения), впервые получены аналитические выражения для вестибулярных функций (ВСР и ДОЗ) как функции частоты внешнего сигнала в диапазоне естественных частот (ВОР, восприятие движения) или в диапазоне частот, используемых для тестирования выбранной функции (ДОЗ, ВСР).
Разработаны методики оптимизации полученных передаточных функций и определены их оптимальные параметры для восстановления вестибулярных рефлексов у имплантированных больных. Вместе все передаточные функции образуют комплекс уравнений, описывающий нормальную работу вестибулярной системы человека. Данный комплекс ПФ выступает в роли «эталона» для оптимизации ПФ ВИ.
Предложен ряд экспериментов в группе ДВД пациентов с ВИ, направленных на определение оптимальной электрической стимуляции на основе критериев соответствия вестибулярных рефлексов и функций ВИ естественным рефлексам и функциям. Несмотря на то, что некоторые похожие эксперименты уже были проведены в рамках доказательства самого концепта работоспособности ВИ, эксперименты, предложенные в данной работе, являются оригинальными и не были проведены кем-либо еще. В частности, до сих пор не было исследовано влияние ВИ на ВСР и восприятие движения. Также нами предложен новый подход и критерии оценки ВОР. Предложенные эксперименты в полной мере дадут оценку влияния электрической стимуляции ВИ на основные вестибулярные функции, являющиеся объектом нашего исследования, при условии варьирования отмеченных ранее параметров формирования стимула ПФ ВИ.
- Проведено клиническое обследование пациентов и здоровых добровольцев с оценкой статуса вестибулярного аппарата на базе отделения нарушения баланса Медицинского центра университета Маастрихта (Нидерланды).
В исследование включены 50 пациентов (58 % – мужчины и 42 % – женщины в возрасте от 21 до 76 лет, средний возраст – 60±12,5 лет) с диагнозом двусторонней вестибулярной дисфункцией (ДВД) и отсутствующей неврологической симптоматикой, госпитализированные в вестибулярное отделение университета Маастрихта, а также группа из 15 здоровых добровольцев (7 мужчин и 8 женщин в возрасте от 20 до 67 лет), не обладающих какими-либо неврологическими расстройствами.
Как следует из проведенных исследований, пациенты с ДВД различной этиологии демонстрируют значительное нарушение вестибулярной функции, которое проявляется в изменении порогов битермальной калорической пробы, повышении порогов восприятия движения на 12-и позиционной платформе, патологическом изменении результатов торсионного теста на вращающемся кресле и теста импульса головы. Кроме того, зарегистрированы патологические ответы вестибулярных миогенных потенциалов саккулюса и утрикулюса.
Показано, что уменьшение динамической остроты зрения с увеличением скорости движения пациента во время испытания, обусловлено тяжелыми нарушениями в работе вестибулярного анализатора и, соответственно, развивающейся патологией в функционировании вестибуло-окулярного рефлекса. Развивающийся нистагм мешает глазу сосредоточиться на рассматриваемом объекте, уменьшает возможность «захвата» глазом наблюдаемого объекта, приводит к неуверенному положению тела испытуемого в пространстве и головокружению по типу осциллопсии. Степень выраженности патологии имеет общий характер, однако различается частным образом между группами пациентов с ДВД различного этиологического происхождения.
- Исследована детализация путей передачи нервных сигналов в рефлекторных цепях, участвующих в формировании вестибулярной функции.
Раздражение вестибулярных рецепторов вызывает целый ряд сложных вегетативных и соматических реакций. Принципиальное понимание рефлекторных цепочек всех основных вестибулярных рефлексов является важнейшей основой для разработки моделей, описывающих вестибулярную функцию и передаточную функцию импланта. Приведено описание рефлекторных цепочек основных вестибулярных функций, являющихся предметом исследования: вестибуло-окулярный и вестибуло-спинальный рефлексы, динамическая острота зрения и ощущение движения.
- Проведены эксперименты на лабораторных животных по оптимизации характеристик стимулирующих сигналов, подаваемых в ампулы вестибулярного аппарата, для получения оптимального отклика на вестибулярном нерве.
Для исследования прохождения стимулирующего импульса тока от электродов, расположенных в ампулах полукружных каналов до вестибулярного нерва, проводились измерения амплитудно-фазовых характеристик гармонического сигнала различной частоты. Получены осциллограммы стимулирующего сигнала в ампулах и принимаемого сигнала – в соседних ампулах и на вестибулярном нерве.
Получены частотные зависимости сдвига фазы j между стимулирующим сигналом и принимаемым сигналом в интервале частот 100-5000 Гц. Показано, что с ростом частоты стимулирующего сигнала происходит монотонное уменьшение сдвига фаз и амплитуды регистрирующего сигнала, что связано с уменьшением емкостного сопротивления биологической ткани.
В результате измерений и анализа амплитудно-частотных характеристик сигналов обнаружено наличие значительных токов утечки электрических импульсов на соседние электроды, что влияет на величину стимулирующего импульса, приходящего на окончание вестибулярного нерва. Используя электрические характеристики тканей и геометрию вестибулярного лабиринта, построена электрическая схема распространения электрических сигналов в вестибулярном лабиринте между ампулами и нервами и проведен расчет токов утечки, при стимуляции одной ампулы, приходящих на нервы других ампул.
С целью определения влияния токов утечки на передаточную функцию электрического импульса, проходящего от электрода до вестибулярного нерва через ткани вестибулярного лабиринта, разработан метод определения передаточной функции на основе электрической схемы замещения вестибулярного лабиринта и теории динамических систем. Предложен способ компенсации влияния токов утечки и улучшения передаточной функции электрического импульса между электродом и окончанием вестибулярного нерва.
Проведены клинические исследования и экспериментальная проверка метода определения оптимальной передаточной функции у пациентов с ВИ, включая тестирование и определение оптимальных параметров для восстановления ВОР, ВСР, чувствительности к линейным и угловым ускорениям, ДОЗ. Электрическая стимуляция при помощи вестибулярного импланта с использованием оптимальных параметров показала значительное улучшение функционального состояния больных ДВД и имплантированных пациентов. Клинические исследования в группе ДВД пациентов с ВИ позволили определить оптимальные параметры ПФ ВИ для восстановления четырех основных вестибулярных функций и рефлексов: степень восстановления ВОР, ВСР, ДОЗ и восприятия движения.
Все запланированные в 2019 году работы выполнены в полном соответствии с техническим заданием на проведение НИР. Результаты представлены в 7 научных работах, в том числе 4 работы опубликованы в научных журналах, индексируемых в Web of Science и Scopus; сделано 14 докладов на международных конференциях, саммитах, симпозиумах.